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Phase pilote pour les médicaments – en pratique pour notre CPP

La phase pilote ne concerne que les dossiers initiaux portant sur les médicaments (à l’exception des  médicaments de thérapie innovante, des thérapies cellulaires, organes, tissus, PLS, des  DM, DMDIV, des cosmétiques, des essais hors produits de santé et des essais non interventionnels).

N’oubliez pas de signaler à la CNCP ou à l’ANSM les difficultés que vous rencontrerez au cours de cette phase pilote.

La procédure de dépôt des dossiers, la liste et le format des documents à fournir sont détaillés dans le guide pratique d’information pour les demandeurs que vous trouverez sur le site de l’ANSM    (https://www.ansm.sante.fr/Activites/Medicaments-et-produits-biologiques/Phase-pilote-application-du-Reglement-UE-N-536-2014-du-Parlement-europeen/(offset)/6)

 Vous devez déposer votre dossier complet sur le portail SI de la CNRIPH (https://cnriph.sante.gouv.fr) et déclencher le TAS (tirage au sort) qui déterminera le CPP concerné (dont l’identité vous sera transmis  et à l’ANSM à l’adresse phasepilote.reglement@ansm.sante.fr).

Le même jour vous devez envoyer votre dossier à l’ANSM (phasepilote.reglement@ansm.sante.fr. )

La date de cet envoi représentera le J0 – début de l’instruction du dossier.

  1. Modalités d’envoi des dossiers

Les demandes d’autorisation d’essai clinique (AEC) doivent être adressées à l’ANSM et les demandes d’avis au CPP, en privilégiant le dépôt en parallèle et simultané à ces 2 instances afin de simuler le cadre prévu par le règlement européen (un dépôt unique par le promoteur sur le portail de l’UE) et de fixer le même J0 auprès des 2 instances pour le commencement de l’instruction des dossiers.

Depuis la mise en place du tirage au sort des CPP,  vous êtes tenus de déposer « sans délai »  votre dossier. Toutefois la procédure initiale était prévue pour un dépôt de dossier 3 semaines avant la réunion du CPP.

Lors des échanges par mail, il est important de compléter le champ « objet » du mail

Pour le 1er mail :  Ph pilote – AEC / EudraCT n°(a) / Phase x / Aire Thérapeutique :

AEC si le mail s’adresse à l’ANSM  ou CPP SM4 si le mail s’adresse au CPP Sud Méditerranée 4

Pour une réponse à la recevabilite :           Ph pilote – Réponses AR / EudraCT n°(a) / Réf. CPP / Phase x

Pour une réponse aux questions :     Ph pilote – Réponses CI / EudraCT n°(a) / Réf. CPP(c) / Phase x

  1. Contenu / format des dossiers
  •  le contenu

 Le dossier de demande d’autorisation d’essai clinique (AEC) et le dossier de demande d’avis sont clairement définis à l’annexe 1 du « RÈGLEMENT (UE) No 536/2014 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE» disponible à partir du lien http://eur-lex.europa.eu/legal- content/FR/TXT/?uri=CELEX:32014R0536

  1. LA LETTRE D’ACCOMPAGNEMENT (disponible sur le site de l’ANSM)

Dans la lettre d’accompagnement, il est demandé au promoteur, le cas échéant, de préciser s’il considère l’essai clinique comme un essai clinique à faible niveau d’intervention et de transmettre une justification détaillée de cette affirmation.

Le règlement (UE) n° 536/2014 entend par « essai clinique à faible niveau d’intervention »: un essai clinique obéissant à l’ensemble des conditions suivantes:

  1. a) les médicaments expérimentaux, à l’exclusion des placebos, sont autorisés;
  2. b) selon le protocole de l’étude clinique,
  3. i) les médicaments expérimentaux sont utilisés conformément aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché;

            ou ii) l’utilisation des médicaments expérimentaux est fondée sur des données probantes et étayée par des publications scientifiques concernant la sécurité et l’efficacité de ces médicaments expérimentaux dans l’un des États membres concernés;

et

  1. c) les procédures supplémentaires de diagnostic ou de surveillance impliquent au plus un risque ou une contrainte supplémentaire minimale pour la sécurité des participants par rapport à la pratique clinique normale dans tout État membre concerné;

 Dans le cadre de cette phase pilote : il est à noter que cette information n’est pas requise par la réglementation actuelle en vigueur ; par conséquent, elle ne sera pas prise en compte dans les critères de recevabilité. Toutefois, la transmission de cette information est importante afin que les parties prenantes se préparent à cette nouveauté.

SIGNATURE : Le courrier de demande d’AEC doit être signé. Deux cas de figure peuvent être envisagés :

–           le demandeur appose une signature électronique sur le courrier de demande d’AEC au format PDF ;

–           si le demandeur n’est pas en mesure d’apposer une signature électronique sur la version PDF de ce courrier, il transmet, en sus de la version PDF non signée, une version scannée (format PDF) de la page du formulaire signée de façon manuscrite.

  1. Le FORMULAIRE DE DEMANDE AEC (disponible sur le site de l’ANSM)

même remarque pour les signatures

  1. PROTOCOLE (voir les recommandations européenne sur les bonnes pratiques cliniques)
  1. RESUME (obligatoirement en français)

Le résumé est un document constitutif obligatoire de tout dossier d’essai clinique.

Objectif : Le résumé doit permettre à chaque membre du Comité de disposer d’une synthèse intelligible du projet de recherche et de pouvoir ainsi prendre part à la délibération.

Fond : Il comporte nécessairement à minima :

  • l’identification du protocole (titre, référence), du promoteur et de l’investigateur (coordinateur) ;
  • une justification du bien-fondé de la recherche ;
  • l’’objectif principal et les objectifs secondaires éventuels ;
  • l’’exposé des bénéfices attendus pour les participants et la société ;
  • l’exposé des risques encourus par les participants et les contraintes auxquelles ils seront soumis ;
  • les effectifs et caractéristiques des participants avec le nombre de participants en France ; la justification éventuelle de l’inclusion de personnes particulièrement protégées (Règlement Européen et Code de la Santé Publique art. L1121- 5 à 8) ;
  • la méthodologie retenue: critères de jugement, plan d’étude (schéma éventuel), type d’analyse (descriptive, comparative), nombre de sujets nécessaires, analyses intermédiaires, règles d’arrêt ;
  • la liste des procédures spécifiquement liées à la recherche ;
  • la mise en place d’un Comité de surveillance indépendant ou la justification de son absence ;
  • la justification du choix relatif à la durée d’interdiction de participation à une autre recherche ;
  • le calendrier prévisionnel de la recherche ;
  • la présentation des lieux de recherche et des caractéristiques des investigateurs.

 Forme

  • Le résumé est obligatoirement rédigé en français ;
  • Le document doit être paginé et comporter une date et une version ;
  • Ce document engage le promoteur.

5 . BROCHURE POUR L’INVESTIGATEUR

Si le médicament expérimental est autorisé et est utilisé conformément aux conditions de son autorisation de mise sur le marché (AMM) (en terme notamment d’indication, posologie, schéma d’administration, population), le résumé des caractéristiques du produit (RCP) constitue la BI.

  6. DOSSIER DU MÉDICAMENT AUXILIAIRE

Actuellement désigné sous le terme de « médicament non expérimental ». Fournir le RCP (ou la brochure investigateur)

  7. AVIS SCIENTIFIQUE ET PLAN D’INVESTIGATION PÉDIATRIQUE (PIP)

Le cas échéant l’avis scientifique rendu par une autorité compétente ou EMA, informations relatives à un PIP.

  8. MODALITÉS DE RECRUTEMENT

  1. INFORMATION DES PARTICIPANTS, FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ ET PROCÉDURE DE CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ
  2. APTITUDE DE L’INVESTIGATEUR
  3. ADÉQUATION DES ÉQUIPEMENTS
  4. PREUVE D’AFFILIATION À UNE ASSURANCE OU À UN MÉCANISME D’INDEMNISATION
  5. DISPOSITIONS FINANCIÈRES ET AUTRES

Un descriptif financier de l’étude (contrat type avec le site investigateur) est à fournir sous forme d’un document type qui décrirait les dispositions financières de l’étude (cf Annexe 5).

 

F – Dispositions financières et autres
 Brève description du financement de l’essai

Le financement de l’essai est assuré par :

(promoteurs industriels : indiquer l’entreprise promoteur)

 (promoteurs institutionnels, indiquer toutes les entités, origine des fonds publics/privés)

Des informations sont présentées quant aux transactions financières effectuées et aux indemnités versées aux participants ainsi qu’aux investigateurs/au site en contrepartie de leur participation à l’essai clinique

Indemnités participants : volontaires sains ou patients, montant, inscription fichier ou pas (mais pas dans le règlement)

Investigateurs et sites (informations comme quoi des contrats sont conclus avec les sites et/ou les investigateurs)

La description de tout autre accord conclu (ou envisagé) entre le promoteur et le site y est également présentée

–  Par exemple, citer les contrats prêts de matériel et autres accords

  1. PREUVE DE LA CONFORMITÉ DU TRAITEMENT DES DONNÉES AVEC LA LÉGISLATION DE L’UNION SUR LA PROTECTION DES DONNÉES

Conformément à la règlementation actuelle en vigueur (ne sera plus requis avec l’application du règlement européen), la décision rendue par l’ANSM le cas échéant et la déclaration de collection d’échantillon biologique le cas échéant

  1. La déclaration de collection d’échantillon biologique le cas échéant
  2. La décision rendue par l’ANSM le cas échéant
  • le format

 Le format du dossier doit suivre les recommandations mentionnées sur le site de la CNCP. Une identification des documents doit être faite par le promoteur et harmonisée

Réf. RE § DOCUMENTS Identification
B 1 Lettre d’accompagnement COURRIER Voir formulaire sur le site de l’ANSM + n° EudraCT
C 2 Formulaire de demande FAEC Formulaire issu de la base EudraCT
D 3 Protocole PROTOCOLE Format et contenu définis par recommandation européenne sur Bonnes pratiques cliniques
4 Résumé RESUME
E 5 Brochure investigateur ou RCP BI Format et contenu définis par recommandation européenne sur les Bonnes pratiques cliniques; Requis dans tous les cas sauf si le produit dispose d’une AMM et est utilisé dans le cadre de cette AMM ; dans ce cas le RCP suffit.
H 6 Dossier du médicament auxiliaire DMA Les RCP des médicaments auxiliaires sont requis.
I 7 Avis scientifique

Plan d’investigation pédiatrique

AVIS Copie du résumé, Copie de la décision de l’Agence relative à l’approbation du PIP ainsi que l’avis du comité pédiatrique(ou lien si documents accessibles)
K 8 Modalités de recrutement RECRUTEMENT Y compris les annonces publicitaires, documents imprimés, sonores ou vidéo et les procédures traitant des réponses à ces démarches publicitaires
L 9 Lettre d’information

Formulaire de consentement

Et procédure de consentement

INFO-CO Adaptée aux tranches d’âge et de compréhension des personnes concernées
M 10 Aptitude des investigateurs CV Dont les CV (avec n°CNOM), datés, signés
N 11 Adéquation des équipements EQUIP Justification de l’adéquation des moyens humains, matériels et techniques au projet de recherche et compatibilité, sauf si lieu bénéficie d’une autorisation (Art.L1121-13)
O 12 Attestation d’assurance ou affiliation à un mécanisme d’indemnisation ASSURANCE Règlement européen : art. 76 Code de la Santé publique : art. L 1121-10, art. R.1121-5 à R.1121-10
P 13 Dispositions financières FINANCE Voir document type
R 14 Preuve de la conformité du traitement des données DONNEES Déclaration du promoteur ou de son représentant certifiant cette conformité
15 Déclaration de collection d’échantillon biologique COLLECTION
16 Décision rendue par l’ANSM

Le résumé et tous les documents de la partie II (de K à R ou de 8 à 16) doivent être en français.

 3. Délais d’instruction

Le règlement n°536/2014 prévoit que l’instruction d’une demande d’autorisation suive un calendrier précis organisé autour de plusieurs dates jalons.

Aussi, les délais fixés pour l’instruction des dossiers de demandes d’autorisation d’essais cliniques gérés dans le cadre de la phase pilote sont basés sur un planning similaire au règlement européen avec des dates jalons superposables à celles du règlement européen.

Toutefois, afin de respecter la règlementation en vigueur (code de la santé publique transposant la Directive européenne 2001/20/CE) qui impose un délai d’instruction de 60 jours incompressibles, des aménagements ont été fixés en accord avec les parties prenantes

Il est à noter que le décompte des jalons se fait en jours calendaires. Dans le cadre de cette phase pilote :  Si un jalon « tombe » un jour de weekend ou un jour férié, il est prévu que les instances répondent au promoteur le dernier jour ouvré avant la date jalon théorique. Ceci s’applique également aux promoteurs et à l’envoi des réponses aux questions posées par les 2 instances

Dépôt des dossiers J0
Recevabilité J7
Evaluation Séance : J21
avec demandes d’informations complémentaires par le CPP (date d’envoi des questions au promoteur) Sans demande d’information complémentaires : Fin d’évaluation J33
Notification J36
Réponse du promoteur

(dans les 12j maximum)

J45
Evaluation des réponses J57
Notification J60

Le J0 = date de réception du dossier arrivé par mail auprès des 2 instances (ANSM et CPP)

  1. Recevabilité de la demande / accusé de réception

 Objet de l’évaluation de la recevabilité des demandes

La recevabilité de la demande concernera la complétude du dossier (recevabilité administrative, c’est- à-dire vérification de la liste des pièces constitutives de la demande, version électronique adéquate, langue des documents adéquate).

Dans le cadre de l’évaluation de la recevabilité d’un dossier, la complétude du dossier déposé sera vérifiée par chaque instance : l’ANSM et le CPP pour leur partie respective.

La recevabilité d’une demande est examinée dans les 7 jours à compter de la réception par mail de la demande auprès de chaque instance (ANSM et CPP concerné).

Un courrier sera adressé au promoteur.

En cas de non recevabilité, les réponses du promoteur doivent être adressées selon les mêmes modalités que celles décrites au § 1 de ce document.

Si le dossier, déposé le même jour, est considéré comme non recevable auprès de 1 des 2 instances (ANSM et/ou CPP) :

–           Il est prévu de contacter par téléphone (ou mail) le promoteur dans les 3 jours suivant la réception du dossier afin de demander des éléments.

–           A J7 le courrier de recevabilité est adressé au promoteur. Dans le cas où le dossier serait considéré non recevable auprès d’une des 2 instances, il est proposé au promoteur de retirer sa demande auprès des 2 instances et de procéder ensuite à un nouveau dépôt le même jour auprès de celles-ci afin de démarrer l’instruction de la demande avec un même J0, s’il souhaite poursuivre sa participation à la phase pilote.

Dans le cas d’un nouveau dépôt, il faudra tenir compte de la prochaine date de réunion du CPP concerné).

Courrier de recevabilité de la demande soumise au CPP

Le  courrier de recevabilité sera adressé par mail, par le CPP concerné :

–           au promoteur

–           copie phasepilote.reglement@ansm.sante.fr

  1. Evaluation des dossiers paar le CPP

 L’évaluation sera faite pour s’assurer des conditions de validité de la recherche, notamment au regard de :

–          la protection des personnes, notamment la protection des participants ;

–          la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions.

Ce seront donc notamment les données documentant la protection des personnes (information et consentement, modalités de recrutement) ainsi que la qualification des investigateurs / lieux de recherche et les dispositions financières.

  1. Courriers en cas d’objections motivées ou de questions éventuelles du CPP

Il est prévu de rajouter sur le courrier de demandes d’informations complémentaires rendu par le CPP, que le promoteur dispose d’un délai de réponse de 12 jours à compter de la réception de ce courrier. En effet, le règlement européen prévoit qu’en cas de non réponse dans le délai fixé (de 12 jours), la demande est réputée caduque.

Ce courrier sera adressé par mail, par le CPP concerné :

–           au promoteur

–           copie DP concernée (personne en charge du suivi du dossier dans la DP concernée de l’ANSM, dont les coordonnées (tél et e-mail) sont mentionnées sur le courrier déjà émis par cette direction (par exemple l’accusé de réception).

–           copie phasepilote.reglement@ansm.sante.fr

  1. Réponses du promoteur aux questions éventuellement formulées par l’ANSM et/ou le CPP

Les réponses du promoteur aux demandes de l’ANSM et du CPP doivent être adressées à l’ANSM et au CPP et au plus tard dans un délai maximum de 12 jours.

Les réponses doivent être adressés par mail directement au CPP concerné.

Il est très important de bien compléter le champ « objet » du mail par les mentions comme indiqué au paragraphe 1. de ce document afin de faciliter la gestion administrative de ce courrier.

N’oubliez pas de modifier les dates et numéros de version des documents.

Nous vous conseillons de faire :

–  un document répondant question par question aux demandes du Comité

– d’envoyer les documents en version « avec modifications apparentes » et en version finale

  1. Notification finale

 Il est proposé que :

  • Le CPP concerné adresse son avis sur l’essai clinique au plus tard 1 à 2 jours avant la date jalon de notification par mail :
    • à l’ANSM et plus précisément à la DP concernée (personne en charge du suivi du dossier dans la DP concernée de l’ANSM, dont les coordonnées (tél et e-mail) sont mentionnées sur le courrier déjà émis par cette direction (par exemple l’accusé de réception).
    • copie reglement@ansm.sante.fr
  • l’ANSM notifie sa décision accompagnée de l’avis du CPP concerné. Cette notification sera adressée par mail par la DP concernée :

o         au promoteur

o         copie au CPP concerné + phasepilote.reglement@ansm.sante.fr

Pendant la phase pilote, le CPP Sud Méditerranée 4  adressera les avis (intermédiaire et final) en format papier au promoteur ou à son représentant.